Еще британский бактериолог Александр Флеминг, «крестный отец» антибиотиков, открывший пенициллин в 1928 году, предупреждал об опасности распространения резистентности. Он переживал, что высокий спрос на это лекарство со стороны населения приведет к злоупотреблению им, и у бактерий выработаются защитные механизмы. Флеминг оказался прав, причем, недавно выяснилось, что бактерии вполне себе социальные существа: они «дружат», «нюхают» и умеют «сигналить» друг другу об опасности предупреждающими химическими веществами. Сообщество называется кворумом, а коммуникация – Quorum sensing. Амурские ученые-математики, аспиранты АмГУ Иван Шевкун и Самвел Саруханян подключились к решению проблемы и, в том числе, благодаря своей работе даже стали стипендиатами Президента РФ.

За последние два десятилетия биологи узнали о появлении нескольких десятков штаммов болезнетворных или безобидных микробов, на которых не действует один или сразу несколько видов антибиотиков, при этом за 40 лет не появилось принципиально нового антибиотика. Активное использование антибиотиков в клинике или, например, при выращивании скота усугубляет проблему антибиотикорезистентности: все больше микробов теряют чувствительность к обычным препаратам. Такие «суперпатогены» вызывают особенно опасные инфекции, ведь их попросту «ничего не берет». Они могут прекрасно существовать в больницах, на фермах и в других экологических нишах.

Впоследствии все антибиотики могут потерять эффективность, и медицина будет отброшена на несколько веков назад. Дополнительная проблема заключается в том, что за последние годы было открыто мало антибиотиков новых классов. Поэтому ученые уже несколько лет ищут новые варианты противодействия – бактеристатического и бактерицидного.

Чувство кворума впервые было обнаружено и описано в 1979 году Кеннетом Нилсоном и Джоном Хастингсом у двух светящихся видов морских бактерий, Vibrio fischeri и Vibrio harveyi. Было обнаружено, что испускание света бактериями происходит только при высокой плотности клеточной популяции в ответ на специфические аутоиндукторы. Другие ученые - Бонни Басслер и Питер Гринберг получили премию Шао за описание чувства кворума. Бонни Басслер ввела термин Quorum sensing, его обоснование и формализовала механизмы этого сложного явления, систематизировала набор знаний, объединив множество явлений этим одним механизмом бактериальной коммуникации. До этого связь между бактериями в основном не признавалась микробиологами, думали, что каждая бактерия – отдельная клетка. Назначение чувства кворума — координировать определённое поведение или действия между бактериями того же вида или подвида в зависимости от плотности их популяции.

Например, патогенные бактерии Pseudomonas aeruginosa могут размножаться в пределах хозяина без ущерба для последнего. Но они становятся агрессивными, когда их число становится достаточным, чтобы преодолеть иммунную систему хозяина, приводя к развитию болезни. Для того чтобы сделать это, бактериям необходимо сформировать биоплёнки в легких, на зубах, медицинских приборах, протезах..

Аспиранты АмГУ Иван Шевкун и Самвел Саруханян под руководством научного руководителя доктора физико-математических наук, профессора университета Иннополис Анны Масловской разработали программы компьютерного моделирования, которые помогают выработать эффективную стратегию подавления роста микробов и образования биопленок антибактериальными препаратами.

«Биологи берут пробирки, высаживают туда бактерии, какой-то питательный раствор, и на день-два оставляют. Конфокальный микроскоп делает фотоснимки в автоматическом режиме, их выгружают. Я написал программу математического моделирования, которая просчитывает реакции бактериальных пленок. В реальной лаборатории на работу с колонией надо, допустим, три дня, а программе - 30-40 минут. Мы можем тестировать гипотезы, тоже важно. И, конечно, еще экономия на растворах, средах», - рассказал Самвел Саруханян.

В модели взята синегнойная палочка Pseudomonas aeruginosa. У Самвела дискретная модель, то есть каждая ячейка представляет собой бактериальную клетку или бактериальную мини-колонию. А у Ивана – большие колонии, реакции которых прогнозируются с помощью дифференциальных уравнений, создавая непрерывные детерминированные модели.

«Клетки выделяют сигнальные вещества: «внимание, получена такая-то угроза, выработать защиту или сократить численность для сохранения популяции» или «внимание, настали комфортные условия, можно максимально размножаться. Мы можем это сигнальное вещество имитировать. Добавлять в среду для усиленного роста – когда нам нужны, к примеру, полезные бактерии в экологических целях или производства корма для скота, или обманывать бактерии, сигнализируя о сокращении колонии», - рассказал Самвел.

«Если говорить об антибактериальной терапии, то антибиотик не действует линейно, то есть если мы дозу добавляем, воздействие какое-то начальное время активно наращивается, потом снижается. Когда мы принимаем курс антибиотиков пьем, нам надо поддерживать на определенном уровне концентрацию, рассчитать дозу лекарства и периодичность приема таблеток, и это критически важно для успешного лечения. Чем мы более точно подберем эту дозу и периодичность, тем более эффективно будет лечение, и это одна из целей нашего моделирования. Оптимальная антибактериальная терапия подбора, мы надеемся, что со временем это можно будет использовать в конкретных практических целях, например, при разработке лекарств», - добавил Иван Шевкун.

По задачам об исследованиях роста биопленок Анна Масловская с аспирантами взаимодействует с зарубежными партнерами в части математической биологии, по натурным экспериментам - с микробиологами Казанского федерального университета. Математическую модель нужно обязательно связывать с реальными экспериментами, чтобы калибровать и уточнять настройки.

Аспиранты признались, что ранее с биологией работа их, математиков и системных программистов, связана не была. Но предложение преподавателя и высокая миссия для здоровья человечества увлекли.

«Сейчас возможностей довольно много для удаленной работы, поэтому вполне комфортно заниматься наукой в Благовещенске. Можно наладить сотрудничество с фармацевтическими компаниями или более глубоко дальше заниматься этим моделированием биологических бактериальных систем. Это перспективно и востребовано. Идеальная история – развивать фармацевтическое производство на Дальнем Востоке, со своим научным центром», - поделился Иван Шевкун.

«Мы пережили пандемию коронавируса, вирусы и бактерии учатся и адаптируются. Не исключены какие-то новые неожиданные вспышки. Важно, что твоя работа была актуальна и востребована. Ты можешь не только исследовать, но и взаимодействовать, обмениваться мнением и получать какие-то идеи и вдохновение с их стороны», - рассказал Самвел Саруханян.

Амурские ученые делятся результатами исследований на научных конференциях и в публикациях в российских и зарубежных научных журналах, например, «Математическое моделирование» Российской Академии Наук, зарубежном издании Nonlinear Dynamics и других. Мировое научное сообщество ждет продолжения работы. А стипендия Президента, которую получили Иван Шевкун и Самвел Саруханян, как раз и призвана поддержать исследования и помочь ученым достичь поставленной цели.

В дальнейшем полученные знания помогут ученым «рассорить» бактерии. У исследователей появится возможность придумать, как разрушить сигнальную молекулу, например, ввести антитело, которое будет ее связывать, или фермент, который будет расщеплять. Это, в свою очередь, позволит найти механизм уничтожения инфекций без применения антибиотиков.